近日，维多利亚vic309官网张延东教授课题组完成多个多环高氧化态天然产物的高效合成，相关成果以“Divergent Total Syntheses of Illicium Sesquiterpenes through Late-Stage Skeletal Reorganization”为题发表于《美国化学会志》(J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c06442)。
多环高氧化态天然产物通常具有复杂的结构，丰富的生理活性和良好的成药前景，近些年成为国际研究热点。该课题组近年通过发展多种新颖的碳氢官能化新方法和复杂分子体系构象设计新模式，实现了一系列多环高氧化态天然产物全合成，发表多项重要成果（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8938; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 15585; Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 14198; CCS Chem. 2022, 4, 987）。
八角属倍半萜是一类从八角科植物中分离出的具有良好生物活性的天然产物，现已发现超过100种不同类型的八角属倍半萜。这些天然产物根据碳环骨架特征通常被分为seco-prezizaane、allo-cedrane、anislactone、illicinolide等不同类型，其中很多倍半萜表现出了丰富的神经营养和修复活性。然而，八角属倍半萜天然产物的家族自然丰度较低，极大地限制了相关药物的研发进程。因此，课题组希望发展通用成环策略来构建多种骨架体系，发展多种碳氢键活化策略构筑该类家族天然产物丰富的氧化态，实现该类天然产物的规模化制备，从而推动相关药物化学研究。
该课题组基于近年来在复杂体系构象设计和碳氢官能化领域取得的系列进展，通过使用组内发展的手性原料五元烯酯化合物出发，经15碳三环体系构筑、多向骨架重组和后期氧化及氧化驱动的环系再重组等几个阶段，成功实现了14个具有三种不同骨架类型的八角属倍半萜天然产物的简洁全合成。在第一阶段，该组根据底物的构象控制，发展了新颖的碳正离子环化反应高效构建了5/6并环结构，然后通过自由基碳氢键氧化构筑出四氢呋喃中间体。在第二阶段，课题组发展了在不同路易斯酸存在下通过分子内羧酸导向的四氢呋喃环多样性开环反应，实现了三种具有seco-prezizaane和prezizaan八角属倍半萜天然产物骨架的构建。在第三阶段，从骨架一出发成功实现了3-oxopseudoanisatin的全合成；从骨架二出发，通过后期氧化和Dieckmann反应，实现了由seco-prezizaane骨架到allo-cedrane骨架的转化，完成了11-O-debenzoyltashironin的全合成，课题组还发展了新颖的氧化驱动的环系重组串联反应，完成了由allo-cedrane骨架到anislactone骨架的转化，从而实现了5个anislactone八角属倍半萜的形式全合成；从骨架三出发，通过后期多样的选择性氧化，实现了6个seco-prezizaane类型八角属倍半萜天然产物的全合成，包括Henrylactone C; 3,4-Dehydrofloridanolide; Dunnianolide A aglycon; 1,2,3,4-Tetradehydro-neomajucin; 3,4-Dehydroneomajucin和3,4-Dehydro-12-hydroxy-floridanolide。
经过多年努力，张延东课题组目前已实现了十余个八角属倍半萜的全合成，并通过化学合成构建了丰富的家族天然产物类似物库，初步开展了构效关系及作用机制研究。这些研究成果将有望推动包括阿尔茨海默症在内的神经退行性疾病药物的研发。
该工作在维多利亚vic309官网张延东教授指导下完成，化学合成主要由博士生付鹏飞、刘涛和博士后沈洋共同完成（共同第一作者），博士生雷昕，硕士生陈鹏等参与了部分合成工作。研究工作得到国家自然科学基金（Nos. 22071205，21772164）的支持。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c06442
