张延东教授课题组与医学院胡天惠教授课题组合作在国际药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》发表研究论文：“Structure-activity relationship study enables the discovery of a novel berberine analogue as RXRα activator to inhibit colon cancer”（DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c00088），针对黄连素与视黄醇X受体（RXRa）的结合模式展开构效关系研究，发现了比黄连素活性更好、生物利用度更高的靶向药物先导物。
黄连素是从黄连、黄柏等传统中药中提取的单体化合物，具有抗心律失常、调控能量代谢、降血糖血脂和抗癌等多重功效。然而，由于黄连素的分子靶点不清楚，以往对黄连素的研究改造比较盲目和随机，并未取得较好的进展。
黄连素的传统改造方式大多基于对天然产物本身的修饰，局限性非常大。为解决天然产物转化研究中活性分子供应的量（quantity）和多样性（diversity）的难题，张延东课题组利用全合成模式构建了一个具有结构多样性的类似物分子库，大大加快了相关生物医学研究的步伐。通过与胡天惠教授课题组通力合作，优势互补，运用结构生物学和细胞分子生物学方法进行了深入的构效关系分析，从中筛选出了五个优于黄连素的衍生物，以B-12为最优。B-12的生物利用度比黄连素高26倍，且B-12具有与黄连素相当的低毒副作用和高肿瘤选择性，是一个具有更高抗肠癌活性、更好生物利用度、且具有高肿瘤选择性和低毒副作用的优秀黄连素衍生物，有望进行后续的临床转化。该分子相关的国家专利已于近日获批。此外，张延东课题组还以此为契机大力发展以碳氢活化为关键手段构筑杂多环体系的新策略、新方法，提升了该类分子的合成效率，构建出了更大的活性分子库，进一步推进了相关药物研究（该部分工作正在投稿中）。
该研究是天然产物向生命健康功能分子转化的一个经典案例，而跨学科联合攻关模式为项目的完成奠定了良好的基础。该工作是在张延东教授和胡天惠教授的指导下进行，化学合成部分主要由化学化工学院2017级博士生江训金完成，生物活性测试主要由医学院2017博士生徐贝贝完成。项目得到了国家自然科学基金委促进海峡两岸科技合作联合基金重点项目（U1405228）和面上项目（31770860、21772164、21572187）等的支持。
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00088
